溶出在制劑研究過程中的重要性不言而喻，溶出數(shù)據(jù)出錯(cuò)可能直接導(dǎo)致制劑的研究方向跑偏。為了不耽誤“搖粉青年”的工作進(jìn)度，我們只能將自己做溶出的技能提高再提高!今天小編就在這里分享一點(diǎn)小小的心得，和諸位“進(jìn)樣青年”和“搖粉青年”共勉。隨著一致性評(píng)價(jià)的越來越火，“進(jìn)樣青年”和“搖粉青年”的工作進(jìn)度被催得越來越緊。
　　壓力越大，越是要冷靜。小編工作一直秉承著一個(gè)原則——在錯(cuò)誤的路上走一百步，不如在正確的路上走一步!
　　換臺(tái)設(shè)備，結(jié)果天差地別
　　這種情況相信大家都沒少遇到，真是極度讓人煩躁。因?yàn)檎f出去又丟臉又沒人信，還浪費(fèi)時(shí)間，除了加班找問題沒別的解決方案。最糟糕的情況應(yīng)該就是自己家怎么做怎么合格，拿到藥檢所真刀真槍復(fù)核一遍只能打包回家重做。所以，在溶出曲線的比對(duì)中，如何能夠盡量減少溶出設(shè)備引起的差異呢?
溶出儀驗(yàn)證過關(guān)是前提
　　溶出儀的驗(yàn)證包括機(jī)械驗(yàn)證和性能驗(yàn)證。
　　1、機(jī)械驗(yàn)證：
　　在溶出儀安裝的時(shí)候需要進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證，此后，在使用過程中需要每隔6個(gè)月進(jìn)行一次機(jī)械驗(yàn)證。為了保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確，這句話絕不是放在紙上的規(guī)定，要真干啊!除了負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備管理的人員一定把這件事提上日程之外。負(fù)責(zé)做實(shí)驗(yàn)的我們也得長個(gè)心眼，畢竟耽誤事了加班的還是我們。驗(yàn)證方法一般有兩種：1)請(qǐng)相關(guān)儀器工程師進(jìn)行驗(yàn)證。2)是購買驗(yàn)證工具包自行進(jìn)行驗(yàn)證。兩種方法是各有優(yōu)劣的。第一種準(zhǔn)確高效，就是貴點(diǎn)。建議猛催進(jìn)度不差錢的實(shí)驗(yàn)室優(yōu)先選這種。第二種自己得花點(diǎn)時(shí)間，但是便宜啊!一套工具包，多品牌的溶出儀可以共用。經(jīng)費(fèi)有限的實(shí)驗(yàn)室可以考慮。
　　2、性能驗(yàn)證：
　　溶出儀的性能驗(yàn)證同樣需要每隔6個(gè)月進(jìn)行一次，中國藥典規(guī)定使用水楊酸片進(jìn)行驗(yàn)證。該項(xiàng)操作很簡單，需要在中檢所購買水楊酸片，并按照說明書進(jìn)行操作。請(qǐng)注意因水楊酸片批次不同，含量不同，說明書略有不同。為了追進(jìn)度，懶得驗(yàn)證絕對(duì)是不可以噠!一是因?yàn)槟サ恫徽`砍柴工。二則因?yàn)檫@是現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)也是必查內(nèi)容之一!所以不僅要做，還要準(zhǔn)備好相應(yīng)的記錄。好了，驗(yàn)證都通關(guān)，可以安心進(jìn)行下一步了!
溶出儀正確安裝是根本
　　新手尤其要注意!溶出儀的安裝看似簡單，但仍忍不住說兩句。做參比制劑的時(shí)候更要打起12分注意!做壞了加班還是小事，趕上6片藥=你一個(gè)月工資的藥，做毀了可就是賠了夫人又折兵的事兒了。。。
溶出杯的安裝重點(diǎn)
　　1)溶出杯按照編號(hào)放置。2)確保在原已通過機(jī)械驗(yàn)證的位置上，保持各溶出杯與固定裝置的相對(duì)位置不變。
　　攪拌槳或者籃安裝重點(diǎn)
　　1)按照編號(hào)安裝到相應(yīng)的位置。2)調(diào)節(jié)攪拌槳或籃的高度。3)調(diào)整取樣針的位置。不同的方法，不同的介質(zhì)體積，取樣的高度都不一樣。你可能說，這誰不知道啊，還特意強(qiáng)調(diào)攪拌和取樣位置。但事實(shí)證明，越基礎(chǔ)的越是最常見的出錯(cuò)點(diǎn)。。。為了省時(shí)省力，很多“進(jìn)樣青年”在清洗設(shè)備時(shí)不拆除攪拌槳或籃。真正一動(dòng)手，下意識(shí)的默認(rèn)自己高度已經(jīng)調(diào)節(jié)好了，無需再調(diào)整，一投片發(fā)現(xiàn)不對(duì)就尷尬了~ 而且在使用過程中，因攪拌槳或籃的晃動(dòng)，會(huì)使高度發(fā)生變化，即便是做同一品種，不進(jìn)行調(diào)整，仍然會(huì)影響樣品測(cè)定的準(zhǔn)確性。所以請(qǐng)把調(diào)節(jié)槳、籃、取樣的位置訓(xùn)練成一種本能。此外，在使用攪拌籃時(shí)一定要仔細(xì)觀察籃的潔凈度，看篩網(wǎng)是否堵塞，形狀是否完整，一旦發(fā)現(xiàn)變形，應(yīng)及時(shí)更換，以免影響樣品的平行性。
　　血淋淋的教訓(xùn) ：
　　無論任何時(shí)候，包括調(diào)整攪拌槳或籃位置、清洗等等，一定不要將攪拌槳或者籃的位置放到最低，容易出事!一個(gè)不小心，盒下蓋什么的，溶出杯就被打碎了，這個(gè)我們也賠不起。
　　取樣過程不可忽視
　　取樣過程除了取樣位置的設(shè)置之外，最重要的應(yīng)該就是濾頭了。簡單的過濾步驟可能對(duì)試驗(yàn)造成很大影響。
　1、濾頭的安裝不可忽略
　　在溶出儀的取樣端，一定要安裝濾頭，這種濾頭是和溶出儀配套的，資源還是很豐富的，當(dāng)然不同品牌的溶出儀也可共用。該濾頭的孔徑只要為0.8um，主要用來初步過濾一下不溶性顆粒。那么不安裝又會(huì)怎樣呢?1)未溶解的樣品或是輔料會(huì)造成管路堵塞，造成取樣量不準(zhǔn)確。
　　2)在取液與溶液轉(zhuǎn)移到試管還有2~5min的滯后期，而在這段時(shí)間中，管路中未溶解的樣品也在偷偷的溶解，以至于影響溶出的準(zhǔn)確度。
2、一次性過濾頭要先排除吸附性
　　現(xiàn)在很多溶出曲線測(cè)定需要用HPLC法。為了不堵塞液相色譜儀，溶出液在進(jìn)入試管之前，需要安裝一次性過濾頭(一般為0.45um)。此外，在做溶出曲線時(shí)，因?yàn)槿狱c(diǎn)比較密集，如果溶出液粘性比較大，需要中途更換濾頭，以免壓力過大，造成崩漏現(xiàn)象。而一次性過濾頭必須經(jīng)過篩選，以免對(duì)樣品存在吸附效應(yīng)，造成溶出數(shù)據(jù)偏低
3、檢查取液管路的密封性
　　小編有次遇到這么一個(gè)問題：8個(gè)取樣試管中有一個(gè)的液面明顯低于其他液面，明明設(shè)定的取樣量是7ml，但實(shí)際只有不到2ml，為什么?最后偶然發(fā)現(xiàn)是取樣針與管路連接處的螺帽松動(dòng)了。這種現(xiàn)象確實(shí)存在，在我們反復(fù)的拆洗、安裝、校正、清洗等過程中，因?yàn)槎啻斡|碰會(huì)造成連接處的松動(dòng)。
4、濾頭的清洗也很重要
　　濾頭清洗不徹底，上面所吸附的藥物直接會(huì)影響下一次的試驗(yàn)結(jié)果。那么清洗步驟為：相應(yīng)溶媒超聲處理30分鐘——用純化水進(jìn)行清洗并超聲30分鐘——控干水分——干燥處放置(避免長菌)。相應(yīng)溶媒可以將吸附在濾頭上的主藥最大程度的溶解下來，然后再用水超聲將溶媒置換出來。而直接用純化水清洗遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到這個(gè)效果。
溶出介質(zhì)用水需特別關(guān)注
　　1、溶出介質(zhì)所用純化水必須脫氣處理
　　什么原因呢?官宣：片劑、膠囊的粉末或顆粒都有孔隙率，溶解的氣體會(huì)進(jìn)入這些空隙或附著在藥物表面，限制其崩解、擴(kuò)散和溶出，導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果的偏差。經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：對(duì)于籃法來說，純化水中氣泡嚴(yán)重時(shí)會(huì)堵塞篩孔，阻礙藥物溶出。而這種情況對(duì)于漿法而言，一般影響不大。純化水可以通過超聲、煮沸、真空脫氣儀(可以設(shè)定為37℃或41℃，一般41℃最佳)等進(jìn)行脫氣。加熱脫氣以后需等水溫降至室溫后再進(jìn)行配制，以免影響溶出介質(zhì)的pH值。
　　小編提示：
　　真空脫氣儀用完以后，必須排空里面的純化水，以免儀器長菌，影響脫氣效果。
2、溶出介質(zhì)為水時(shí)，務(wù)必關(guān)注水的pH值
　　不同來源的純水pH值差異很大，直接影響溶出曲線的結(jié)果。其實(shí)小編實(shí)驗(yàn)室就有這樣一個(gè)項(xiàng)目，最后是用注射劑純化水來解決的。當(dāng)然這樣的成本有點(diǎn)高，所以一般溶出標(biāo)準(zhǔn)中不直接選用水為介質(zhì)。對(duì)于有些pH依賴性制劑，介質(zhì)的配置更是小心駛得萬年船，pH值相差0.1，溶出曲線可謂是千差萬別。
　　3、使用表面活性劑需注意廠家
　　對(duì)于難溶性藥物，溶出介質(zhì)中需要添加表面活性劑。一般表面活性劑有十二烷基硫酸鈉(SDS)、吐溫-80、溴化十六烷基三甲銨、三羥甲基氨基甲烷等，有時(shí)會(huì)因不同的廠商對(duì)溶出結(jié)果造成差異。在選擇的時(shí)候需要固定同一廠商，同一級(jí)別(一般為HPLC級(jí)別)。
確保試驗(yàn)溫度的準(zhǔn)確
　　大家都知道溶出試驗(yàn)的溫度是37.0±0.5℃，溫度的變化直接影響樣品溶出的均一性和重復(fù)性，所以在溶出介質(zhì)倒入溶出杯以后，需要平衡20分鐘左右，使溶出介質(zhì)的溫度達(dá)到一致?，F(xiàn)在智能性比較高的溶出儀可以直接顯示出每個(gè)溶出杯中介質(zhì)的溫度，如果這一條件不能實(shí)現(xiàn)，那只能用溫度計(jì)逐個(gè)測(cè)量介質(zhì)溫度。
　　多品牌溶出儀進(jìn)行比對(duì)
　　目前市場(chǎng)上溶出儀的品牌很多，不同品牌的溶出儀反應(yīng)出來的溶出度(溶出曲線)會(huì)有略微的差異。為了避免與廠家交接、比對(duì)和藥檢所復(fù)檢過程中結(jié)果不能重現(xiàn)，必須將自己的品種在多種溶出儀上進(jìn)行比對(duì)。這一點(diǎn)大家一定要牢記。對(duì)于只配一個(gè)型號(hào)溶出儀的實(shí)驗(yàn)室，可以把樣品拿到藥檢所幫忙檢測(cè)。只有藥品經(jīng)得起多種溶出儀的考驗(yàn)，才能提高一致性評(píng)價(jià)的通過率。